静乐县车间净化工程净化工程装修施工

口服固体制剂工艺验证
口服固体制剂作为应用为广泛的药品剂型，包括片剂、颗粒剂和剂等。
（1）片剂
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位置的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。片剂与其他剂型相比有如下优点:片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好;剂量准确，片剂内药物含量差异较小;质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小;服用、携带、运输等较方便;机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
（2）颗粒剂
颗粒剂是指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速,携带方便，稳定。基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。颗粒剂宜密封，置干燥处贮藏。
（3）剂
剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。剂依据溶解与释放性,分为硬、软、缓释、控释和肠溶。剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释技术可延缓药物的释放时间，控释技木可实现定向释放或者定位释放。硬剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成，其中可以灌装粉末、颗粒、小丸、油和片剂。肠溶是指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出物的硬剂或软剂。肠溶空心（简称肠溶空）也有透明、半透明和不透明三个品种。
在本节将以口服固体制剂（片剂和剂）制备工艺为例，对口服固体制剂的工艺流程、风险评估和工艺验证的要点分别进行介绍。

口服固体制剂工艺流程概述二
4.干燥
湿颗粒制好后应立即干燥，避免结块和受压变形，干燥温度和时间根据API 及湿颗粒性质而定。以沸腾干燥为例，通过使热空气自下而上通过松散的物料层形成沸腾床而进行干燥，它基于颗粒在空气中的悬浮和移动,并由此产生了一个从空气到颗粒有效的热传递以及液态到气态的有效转化。操作中随时注意流化室温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象。通过测定含水量进行控制，水分过高，压片时易发生黏冲，太低易发生裂片现象。更换品种时洗净或更换滤袋。
5.整粒和总混
对于干燥后的颗粒需要进行适当的过筛整粒，使彼此粘连结块的颗粒散开，得到大小均匀一致的颗粒，整粒机的落料漏斗可选择安装金属探测器或采取其他有效的手段和方法,除去意外进入颗粒中的金属屑。
整粒结束后根据工艺加人润滑剂、崩解剂等外加物料进行总混。混合机内的装量一般不宜超过该机总容积的2/3。
6.压片
压片机简单描述为将颗粒或粉状物料置于模孔内由冲头压制成片剂的机器。机型可分为单冲式压机、花蓝式压片机、旋转式压片机、亚高速旋转式压片机、全自动高速压片机以及旋转式包芯压片机。目前多采用高速旋转式压片机。通过上下两个固定冲头把相等体积颗粒压缩在一个个固定模孔中压缩成型，可以做成不同的大小和形状。这种高速旋转压片机具有强迫供科机构，机器由PLC控制，有自动调节压力、控制片重、剔除废片、打印数据、显示故障停机等功能，除能控制片重差异在一定的范围内以外，对缺角、松裂片等质量问题能自动鉴别并能剔除废片。
压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置，除去粉尘。
7. 包衣
片剂包衣是为了防止药片芯片氧化变质，又可隐盖药片芯片的不适之味,还可缓和在人中的溶解过程。包衣的基本类型包括糖包衣、薄膜包衣（胃溶型、肠溶型和水不溶型）和压制包衣等，包糖衣和包薄膜衣在实际生产中为常用。
糖包衣的一般流程为:被片芯放入包衣滚筒内，先对锅内芯片分次喷糖浆，再通过锅体时针旋转，使糖衣片在锅内翻滚、摩擦、研磨，使糖衣均匀。同时向锅内通入热风，迅速去药片糖衣表层水分，获得包裹均匀、光滑的糖衣片。
薄膜包衣的一般流程为,将片芯放入包衣滚筒内，不停地做复杂的轨迹运动,运动过程中，按工艺流程和参数自动喷洒包衣液，同时供给冷热风。使包衣层得到快速、均匀的干，形成坚固光滑的薄膜衣层。
通常包衣液根据用途不同，采用不同的辅料和适宜的溶剂配制而成。
8.包装
包装分内包装和外包装，生产过程多采用铝塑盒装或瓶装盒装两种包装形式。由包材供单元供应包材，下料单元提供待包装半成品经过成型单元或灌装机将其密封成型,人工或自动设备检查缺损或密封不严等情况，之后进行机械装盒，自动装箱打包。
以上仅是根据现有片剂生产工艺为常见的湿法制粒、压片、包衣和包装工艺进行了工步骤的简单介绍。田于片剂的制剂工艺繁多且复杂，所以未作一一赘述。

生产工艺设计
1.前处理工艺
由于原材料的性，材质量的稳定性是十分必要的，需建立符合良好终止管理规范的种植基地，规范炮制方法。材和饮片的储存、运输应符合中国GMP(2010年修订）附录5第17条至23条以及第28条的要求和其他要求。
中国 GMP （2010年修订）附录5规定:
第十一条 提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的,其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
第二十九条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:
（一）处理后的材不得直接接触地面,不得露天干燥;
（二）应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的材，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的材不得同时在同一容器中洗涤。
第三十条 毒性材和饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。
第三十一条 材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。
2. 提取、精制、浓缩工艺
提取物是多数制剂的起始原料，提取工艺对于制剂是至关重要的。提取主要受溶剂、温度、时间、pH等因素影响、提取工序多、周期长，且大部分为多味药材混合提取物，提取过程各组分相互反应，提取工艺的影响因素很多，如药材粉碎度、多糖和蛋白质，这些都为微生物繁殖提供了有利条件,所以,在提取过程中应采取措施控制微生物水平。提取后的固液分离方法有自然沉降、过滤、离心等。之后，对分离产物进行浓缩，有真空浓缩、膜蒸发等方法。浓缩液的干燥常用常压干燥、减压干燥、喷雾干燥等方法。因提取物成分复杂、有效组分不明确，现阶段质量手段十分匮乏。检测项仅有相对密度、溶解性、定性指标、定量指标、总固体含量以及微生物限度等。
提取浓缩设备应尽可能洗择带有自控系统的，使用管道连接，材质和内表面光洁度符合工艺要求、易干清洁。提取工艺应该关注药材投料量,药材料碎度、药材湿润度、提取溶剂（浓度、pH等)、提取溶剂量、提取温度、提取罐内压力、提取次数等参数。
常见的精制工艺有:萃取（水提醇沉法和醇提水沉法、超临界萃取法)、膜分离法、柱分离法等。水提醇沉法和醇提水沉法分离效果较差，超临界萃取法（常用CO2)一般用于热敏物质、挥发性物质的提取分离。膜分离是利用两侧的压力差、浓度差、电位差使药液各组分有选择地分离。柱分离法一般使用大孔吸附树脂,吸附药液中各组分，然后使用合适的溶液洗脱，收集相应阶段的洗脱液,达到分离的目的。

工业洁净厂房生产区域的环境参数
1. 一般规定
1.1药品生产区域的环境参数应符合现行《药品生产质量管理规范》的规定。
1.2洁净室应以微粒和微生物为主要控制对象，同时尚应规定环境的温度、温度、压差、照度、噪声等参数。
1.3环境空气中不应有异味以及影响药品质量和人体健康的物质。
2.环境参数的设计要求
2.1洁净室的空气洁净度级别划分应符合相关规定。
2.2洁净室环境微生物监测的动态标准应符合相关规定。
2.3洁净室的温度和湿度设计参数应符合下列规定：
1.药品生产工艺及产品对温度和湿度有要求时，应根据工艺及产品要求确定；
2.药品生产工艺及产品对温度和湿度要求时，空气洁净度A级、B级、C级的洁净室温度应为20℃~24℃，相对湿度应为45%~60%；空气洁净度D级的洁净室温度应为18℃~26℃，相对湿度应为45%~65%；
3.人员净化及生活用室的温度，冬季应为16℃~20℃，夏季应为26℃~30℃。
2.4不同空气洁净度级别的洁净室之间以及洁净室与非洁净室之间的空气静压差不应小于10Pa，洁净室与室外大气的静压差不应小于10Pa。
2.5洁净室的照明应根据生产要求设置，并应符合下列规定：
1.主要工作室一般照明的照度值宜为300lx；
2.工作室、走廊、气锁、人员净化和物料净化用室的照度值宜为200lx；
3.对照度有要求的生产岗位可根据需要局部调整。
2.6非单向流洁净室的噪声级（空态）不应大于60dB(A)，单向流和混合流洁净室的噪声级（空态）不应大于65d B(A)。
2.7仓储区的温度、湿度和照明应符合下列规定：
1.常温保存的环境，其温度范围应为10℃~30℃；
2.阴凉保存的环境，其温度范围应为小于或等于20℃；
3.凉暗保存的环境，其温度范围应为小于或等于20℃，并应避免直射光照；
4.低温保存的环境，其温度范围应为2℃~10℃；
5.储存环境的相对湿度宜为35%~75%；
6.贮存物品有要求时，应按物品性质确定环境的温度、湿度参数。

净化车间空气洁净过滤器的选用
1.过滤器配置原则
在空气洁净技术中，通常是将几种效率不同的过滤器串联起来使用。其配置原则是：相邻二级过滤器的效率不能太接近，否则后级负荷太小；但也不能相差太大，这样会失去前级对后级的保护。从吸入新风开始，一般分为过滤，级使用初效过滤器，第二级使中效或亚过滤器，第使用过滤器；个别也可能分，在第之后，再增加过滤器。
空气洁净度100000级及100000级的空气净化处理，应采用初效、中效、过滤器过滤，其中100000级空气净化处理也可以采用亚空气过滤器代替空气过滤器。洁净度300000级空气净化处理，宜采用初效、中效过滤器二级过滤， 但需经计算确定。
2.净化空调系统基本流程
净化空调系统的空气处理设备除空气过滤器外还包括冷却器、加热器、加湿器等热湿处理设备和风机，通常按所需功能段组合在空调箱内。空调箱各功能段可根据不同处理要求进行组合。
3.空调箱
通常把风机、冷却器、加热器、加湿器等部分组合起来，放在空调箱内。对于级别低的过滤器也可以放在空调箱内，这样装修方便。常用空调箱的形式如下。卧式空调箱。风量范围30x104m3/ h，特点是占地面积大、造、操作检修方便。②叠式空调箱。风量范围(1~7)x104m3/ h，占地小、高度高、检修不便。③立式空调箱。风量范围(0.3~2.0)X104m3/ h，占地省、高度高、更换滤袋不便、造价低。
用于净化系统空调箱的材料可以是金属的，亦可以是非金属的。对箱子的要求是：箱体要求有更高的严密性和强度；板壁要求有更好的保温性能；箱体内壁光滑，不锈蚀，易清洁。
4.净化系统的调频控制装置
净化系统中安装有初、中、过滤器，在运行过程中，各级过滤器阻力随运行时间而变化，造成系统风量的变化。所以应用差压传感器，在风机上实行调频控制，其优点是使系统风量恒定，房间压力稳定；节能；可满足值班送风要求，风机启动平稳。

消防设施
1.1医药工业洁净厂房消防设计应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016和《消防给水及消火栓系统技术规范》GB 50974的有关规定。
1.2医药工业洁净厂房消防设施的设置应根据生产的火灾危险性分类、建筑耐火等级、建筑物体积以及生产特点等确定。
1.3医药工业洁净厂房消火栓的设置应符合下列规定：
1消火栓宜设置在非洁净区域或空气洁净度级别低的区域。设置在医药洁净区域的消火栓应嵌入安装。
2消火栓的栓口直径应为65mm，配备的水带长度不应大于25m，水喷嘴口径不应小于19mm。
1.4当医药工业洁净厂 房内设置自动喷水灭火系统时，除应符合现行标准《自动喷水灭火系统设计规范》GB 50084的有关规定外，尚应符合下列规定：
1当设置自动喷水灭火系统时，宜采用湿式自动喷水系统；
2空气洁净度在B级及以上医药洁净室，不宜设置喷头。
1.5医药工业洁净厂房的设备层及可通行的技术夹层和技术夹道内应设置消火栓和灭火器。
1.6医药工业洁净厂房配置的灭火器应符合现行标准《建筑灭火器配置设计规范》GB 50140的有关规定。
1.7医药工业洁净厂房内放置贵重设备仪器、物料的场所设置固定灭火设施时，除应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016的有关规定外，尚应符合下列规定：
1当设置气体灭火系统时，不应采用卤代烷以及能导致人员窒息的灭火剂；
2当设置自动喷水灭火系统时，宜采用预作用式自动喷水装置。
1.8消防给水管道材料的选择应符合下列规定：
1消火栓系统应采用热浸锌镀锌钢管等金属管材及相应的管件；
2自动喷水灭火系统应采用内外热镀锌钢管，也可采用铜管、不锈钢管和相应的管件。