忻州车间净化工程净化工程装修施工

以上介绍的非无菌原料药工艺验证的方法或关键点同样适用于无菌原料药工艺验证，只是需要增加产品的无菌。故应该对所有的关键工艺步骤和关键工艺参数进行验证。
工艺验证过程中出现的任何偏差都应按偏差处理程序处理,对于对产品质量或工艺稳定性造成重大影响的偏差,在调查原因后，应考虑重新进行工艺验证。例如收率:如果是新工艺的验证,由于设备、生产规模等因素的变化,收率可能会与工艺开发和中试阶段的收率范围不一样,这时加果出现工艺验证批的收率超出验证前制定的范围，应结合实际情况,调查原因，如果3个批次之间,收率偏差较大（例如超过10%的范围)，应该考虑重新进行验证，以产品工艺的稳定。
通常判断工艺验证的结果符合预期的标准包括:所有的控制参数均在预期范围内;产品/中间体质量符合预期标准;产品/中间体的收率符合预期。
验证结束后，应该依据验证结果，收集相关的数据、原始记录、图谱等编写相应的工艺验证报告。报告中应对相关的数据进行汇总分析，例如杂质的分布、收率等，对出现的偏差应进行调查和评估，以确定是否需要调整参数和是否需要进行重新验证，并应给出再验证周期的建议。
2．无菌原料药工艺验证
非无菌原料药的工艺验证主要侧重于化学角度的验证，例如产品杂质、含量等指标;而无菌原料药基于化学角度的工艺验证要求与非无菌原料药的要求一致。在微生物、内和微粒控制方面的验证,可考虑:
①对于非终灭菌无菌原料药，应进行除菌过滤前料液微生物污染水平、除菌过滤后料液的无菌检查、内水平和不溶性微粒检查。
② 于终灭菌无菌原料药，应进行灭菌前微生物污染水平、内水平检测等。
本文主要介绍了典型原料药的工艺流程，并举例说明常见原料药的生产工艺验证。然而，在实际的原料药工艺验证中，验证的范围和程度应通过工艺风险评估的方式确定，并结合所验证的具体产品工艺、质量标准、产品特性、设备、环境等条件制定符合法规要求的相应的工艺验证方案,严格按照验证方案实施验证。

口服固体制剂工艺验证
口服固体制剂作为应用为广泛的药品剂型，包括片剂、颗粒剂和剂等。
（1）片剂
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位置的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。片剂与其他剂型相比有如下优点:片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好;剂量准确，片剂内药物含量差异较小;质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小;服用、携带、运输等较方便;机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
（2）颗粒剂
颗粒剂是指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速,携带方便，稳定。基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。颗粒剂宜密封，置干燥处贮藏。
（3）剂
剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。剂依据溶解与释放性,分为硬、软、缓释、控释和肠溶。剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释技术可延缓药物的释放时间，控释技木可实现定向释放或者定位释放。硬剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成，其中可以灌装粉末、颗粒、小丸、油和片剂。肠溶是指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出物的硬剂或软剂。肠溶空心（简称肠溶空）也有透明、半透明和不透明三个品种。
在本节将以口服固体制剂（片剂和剂）制备工艺为例，对口服固体制剂的工艺流程、风险评估和工艺验证的要点分别进行介绍。

无菌工艺选择的决定因素
基于“质量源于设计”（QbD)的理念，根据在产品研发和扩大生产过程中积累的对产品和工艺的理解,设计无菌制剂产品工艺。
从灭菌工艺决策树可以看出，过度杀灭法是的灭菌方法，其无菌水平，潜在的污染可能性小;其次是有限度的灭菌，满足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌过滤工艺;才是无菌操作工艺。从过度杀灭法到残存概率法，到除菌过滤,再到于菌生产，其无菌水平SAL大幅降低，从10-12降低到了10-3。可见，无菌生产工艺是风险的工艺。
依据产品特性和EMA推荐的决等树，确认产品除菌的工艺条件是进行厂房设计、布局和设备选型等工艺设计工作的前提和基础。除了产品耐热性外，也应该充分考虑其他产品特性，如毒性、致敏性、促生长性等，每种特性都对无菌制剂产品的工艺设计有着重大影响。
此外，产品的剂型和包装形式也会对工艺设计产生较大的影响。不同的剂型对厂房设计、设备选型和工艺条件的确认都会有影响。无菌冻干产品和滴眼剂的工艺就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的设备选型会有很大不同。预灌装剂的设备与前两种区别更大。不仅如此，厂房设施、平面布局、洁净环境控制和压差控制、物流的设计都会依据不同的包装形式而有所不同。
的无菌制造技术同样对传统的洁净室设计技术提出了挑战。吹灌封、隔离器以及机器人等技术的发展对无菌生产工艺产生了的影响。

无菌工艺控制要素
基于对产品的深刻认识和理解设计无菌制剂工艺。应考虑一切工艺研发过程中发现的变异来源，并采取相应的控制措施。无菌制剂工艺本质上是控制污染的过程污染主要有三种，即微粒、微生物和内。
从数据可以看出,化学和微生物污染一般有两种污染途径:机械传递，如通过人员、物料和设备;通过悬浮粒子污染。
了解污染物的主要来源并有针对性地进行工艺设计，确保对母种潜在的可能污染源都采取控制措施。主要的控制措施包括:
1.选择密闭生产工艺;
2.采用的生产技术,如吹灌封或隔离器技术;
3.加强物料质量,确认物料的传递方式;
4.人员培训、确认人员的进入洁净区方式;
5.生产环境控制。
基于嵌套理念设计的环境控制方法大致分为三种,其隔离效果依次增强,
即:传统洁净室技术;限制进出隔离系统（RABS);隔离器技术（Isolator)。
对于新建厂房，应选用隔离器技术。与传统工艺技术相比，隔离器技术在控制污染、减少人为干预和产品质量等方面有着无可比拟的优势，同时降低了对周围环境支持系统的要求，对降低日常运行维护成本有一定的作用。传统的洁净室技术应尽可能应用于非无菌产品或终灭菌产品的生产。
选择开放还是密闭式生产同样是无菌工艺设计的重要考虑内容。开放式生产是产品、原料、容器/胶塞等暴露在空气中的操作工艺。设备组件的无菌装配,敞口式的无菌灌装以及未完全密封产品的无菌转运都是开放式生产的典型例子。开放式生产工艺需要严格控制关键区域和周围支持区域的洁净环境，关注气流组织和压差梯度等，防止各种潜在的污染发生。传统洁净室技术、RABS 和隔离器技术都是开放式生产的关键技术。
密闭式的生产工艺，其原料、设备、容器不与外界空气直接接触（生产时,产品制备和物料转运都密闭环境中或密闭的管道里进行）。密闭式生产的环境不需要特别的控制。
综上所述，无菌制剂产品的工艺设计体现了对产品和工艺的理解。深刻的理解和认识能够将产品特性构建于工艺设计中。合理地选择开放式或密闭式的生产，合理地选择洁净控制
技术（隔离方式)是无菌工艺设计的重要内容。除此之外，人员安全、EHS 以及消防、逃生等因素同样会影响无菌产品的工艺设计。

工业洁净厂房人员净化
1.1工业洁净厂房内人员净化用室和生活用室的设置应符合下列规定：
1人员净化用室应根据药品生产工艺和空气洁净度级别要求设置。不同空气洁净度级别的洁净室的人员净化用室宜分别设置。
2人员净化用室应设置存雨具、换鞋、存外衣、洗手、更换洁净工作服等设施。
3盥洗室、休息室等生活用室可根据需要设置，但不得对药品生产造成不良影响。
1.2人员净化用室和生活用室的设计应符合下列规定：
1人员净化用室处应设置净鞋设施。
2存外衣区域应单设置，存衣柜应根据设计人数每人一柜。
3人员净化用室应按气锁设计，脱外衣和穿洁净衣的区域应分开。必要时，可将进入和离开洁净室的更衣间分开设置。
4人员净化用室的空气净化要求应符合本标准第9.2.13条的规定。
5厕所和浴室不得设置在洁净室内，且不得与生产区和仓储区直接相通。
6青等高致敏性药品、某些甾体药品、高活性药品及其他有毒有害药品的人员净化用室，应采取防止有毒有害物质被人体带出人员净化用室的措施。
1.3工业洁净厂房内人员净化用室和生活用室的面积，应根据不同生产工艺要求和工作人员数量确定。

洁净室物料净化
1.1洁净室的原辅料、包装材料和其他物品出，应设置物料净化用室和设施。
1.2进入无菌生产洁净室的原辅料、包装材料和其他物品，除应符合本标准第5.3.1条的规定外，尚应在出设置供物料、物品灭菌用的灭菌室和灭菌设施。
1.3物料清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气锁或传递柜。气锁的静态净化级别应与其相邻别洁净室一致。
1.4传递柜应密闭良好，并应易于清洁。两边的传递门应有防止同时被开启的措施。传递柜的尺寸和结构应满足传递物品的要求。传送到无菌生产洁净室的传递柜应有相应的净化设施。
1.5洁净室产生的废弃物应有传出通道。易产生污染的废弃物应设置单的出口。具有活性或毒性的生物废弃物应灭活后传出。

GMP洁净厂房的真空干燥
真空干燥箱在GMP洁净厂房是如何应用的？
1.基本原理
真空干燥是一种将物料置于负压条件下，并适当通过加热达到负压状态下的沸点或者通过降温使得物料凝固后通过熔点来干燥物料的干燥方式，我们经常将真空干燥方式分为通过沸点和通过熔点两种。真空干燥机使物料内水分在负压状态下的沸点随着真空度的提高而降低，同时辅以真空泵间隙抽湿降低水汽含量，使得物料内水等溶剂获得足够的动能脱离物料表面。如采用冷凝器，物料中的溶剂可通过冷凝器加以回收。
真空干燥过程受供热方式、加热温度、真空度、冷却剂温度、物料的种类和初始温度及所受压紧力大小等因素的影响，通常供热有热传导(如蒸汽、热水)、热和两者结合三种方式。热传导(如蒸汽、热水等)是常用的加热方式，随着技术的不断发展，也有带微波功能的或直接电加热功能的真空干燥箱。
2.生产使用现状
真空干燥箱为较传统的干燥装置，主要用于浸膏以及原料中热敏性物料的干燥，传统的干燥箱内被盘管或加热板分成若干层。盘管或加热板中通入热水或低压蒸汽作为加热介质，将铺有待干燥品的料盘放在盘管或加热板上，关闭箱门，箱内用真空泵抽成真空；盘管或加热板在加热介质的循环流动中将其加热到温度，水分即开始蒸发并随抽真空逐渐抽走；此设备易于控制，可冷凝回收被蒸发的溶媒，干燥过程中不易被污染。缺点是干燥速度慢，工人劳动强度大，不易对料盘进行在线清洗和在线灭菌，干燥均一性不易控制，而且还需增加后道工序。
3. GMP洁净厂房的真空干燥箱典型的操作方法
(1)准备阶段
①真空泵空载运转要求工作正常，冷却水保持畅通。②干燥箱上设有真空表和温度计，还设有灭菌口，用于对物料干燥前或干燥中后期的灭菌和保护。灭菌气体和保护气体由用户自己选择，灭菌过程中须关闭真空泵与真空阀门，灭菌结束关闭灭菌口后，才能开启真空泵打开真空阀门抽真空。如需无菌操作，应配备蒸汽过滤器(用于灭菌口)及空气过滤器(用于放空阀口)，考虑到灭菌口输入蒸气压过高，干燥箱上装有安全阀(≤24MPa)用于保护。干燥箱上部有一个蒸汽进口，下部设有一个蒸汽出口和排污口。③全系统空载试车，不得渗漏，真空度以及温度达到所需的要求。仪器、仪表、各类泵、阀门应工作正常，各种管道出水、液、气应畅通。中净环球净化可提供GMP车间、洁净厂房的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。
(2)工作阶段
①干燥箱、烘盘须经清洁处理，然后放入装有物料的烘盘，关上密封门旋紧手轮。②关紧箱门，放气阀，箱门上有旋紧手轮，可使箱门与硅胶密封条紧密结合。③烘架通入蒸汽，加热至所需干燥温度。④将真空泵与真空阀连接，开启真空阀，抽真空使系统达到与所选用的真空泵相适应的真空度，此时物料进行干燥。由于在真空条件下，气体分子运动十分不活跃，真空干燥器上的温度计不能显示物料的真实温度，只能表示物料的相对温度，要正确测量物料温度，可选用玻璃棒留点温度计或铂热电阻片测温。⑤抽完真空后，先将真空阀门关闭，如果真空阀门关不紧，请更换，然后再将真空泵电源关闭或移除，防止倒吸现象产生。⑥物料的干燥周期，每隔一段时间观察一下压力表、 温度表和箱体内的变化来处理，如果压力表指数下降，则可能存在漏气现象，可再进行抽气操作。⑦干燥完成后，先将放气阀打开，放出里面气体，再打开真空干燥箱箱门，取出物料。
(3)整理阶段
①切断电源。②清洗真空干燥箱、缓冲罐内部排空积水，检查空气过滤器和蒸汽过滤器介质。③关闭系统所有阀门。④关闭设备与维护的注意事项：真空干燥系统如长期不使用，应将所有容器、阀门及夹缝中的残存物排出；干燥箱密封门铰链处加入复合钙基润滑油，干燥箱上的密封橡胶条，请用抹布擦净污垢，为防止密封橡胶条老化，严禁用香蕉水、汽油等擦洗，密封橡胶条应经常涂抹滑石粉加以保护，以防密封橡胶条脱落；真空表、温度计及安全阀应定期检验，每年至少一次；定期维护真空泵及其他运转设备，定期检查电气设备，系统接地电阻应≤10Ω；操作过程中，对任何阀门开启和关闭用力要均匀适当，并需注意各仪表的示值，应按物料干燥工艺进行控制和调节；当干燥箱处于正压和负压状态下严禁打开密封门。

洁净厂房空调系统的分类
1. 按空气处理设备的设置情况分类
①集中系统。即所有空气处理设备(风机、表冷器、加热器、 加湿器，过滤器等)集中设置在空调机房内的系统。被处理后的洁净空气通过送、回风管道输送到各空调房间，并形成循环。这是目前多数药厂采用的空调方式。
②半集中系统。除设有集中机房外，还设有分散在各被调房间的冷热交换装置等二次设备，其功能是在空气进入各空调房间前，对来自集中处理设备的空气，根据各室的需要做进一步处理，如办公楼、宾馆等常用的风机盘管系统和国内不多见的诱导空调系统等。
③全分散系统。采用落地柜机、悬挂箱机以至壁挂、窗式空调机组，灵活而分散地直接设置在空调房间或相邻走廊等近处，供给房间所需冷、热量。
2.按负担室内负荷所用的介质种类分
①全空气系统。是指室内负荷全部由经过处理的空气承担的空调系统。由于空气比热容较小，需要用较多的空气量才能满足室内余热、余湿，或补给房间所需热量和湿量的要求。因此通常风道断面尺寸较大，在体育馆、候车或候机大厅、商场、剧场等民用建筑和某些要求空调的车间采用这种形式。
由于药厂的主要车间在要求空调的同时还要求净化，要靠送入洁净空气来稀释、替换工艺过程对生产环境的污染，药品生产过程要求的洁净度。因此，全空气系统也是制药厂的主要空调方式。
②全水系统。空调房间的热、湿负荷均设置于室内，这种方式不能解决房间的通风换气问题；也满足不了洁净室为保持室内洁净度，相对于室外或相对污染的邻室维持正压的要求。这种空调方式在制药厂不宜采用。一些位于冬季采暖的北方地区的制药厂，在洁净室与室外相邻的缓冲走廊或外参观走廊外侧设置散热器，以分担洁净室空调系统的供热负荷和兼起值班采暖作用。
③空气-水系统。是目前公用建筑空调系统采用广泛的形式。带新风的风机盘管系统、诱导器系统都属这种空调方式。不适宜产尘量较大的车间。国内所生产的风机盘管受风压所限，只可配置简易滤网，过滤能力不强，这也是国内在洁净室中不常采用空气水系统的原因之一。

消防设施
1.1医药工业洁净厂房消防设计应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016和《消防给水及消火栓系统技术规范》GB 50974的有关规定。
1.2医药工业洁净厂房消防设施的设置应根据生产的火灾危险性分类、建筑耐火等级、建筑物体积以及生产特点等确定。
1.3医药工业洁净厂房消火栓的设置应符合下列规定：
1消火栓宜设置在非洁净区域或空气洁净度级别低的区域。设置在医药洁净区域的消火栓应嵌入安装。
2消火栓的栓口直径应为65mm，配备的水带长度不应大于25m，水喷嘴口径不应小于19mm。
1.4当医药工业洁净厂 房内设置自动喷水灭火系统时，除应符合现行标准《自动喷水灭火系统设计规范》GB 50084的有关规定外，尚应符合下列规定：
1当设置自动喷水灭火系统时，宜采用湿式自动喷水系统；
2空气洁净度在B级及以上医药洁净室，不宜设置喷头。
1.5医药工业洁净厂房的设备层及可通行的技术夹层和技术夹道内应设置消火栓和灭火器。
1.6医药工业洁净厂房配置的灭火器应符合现行标准《建筑灭火器配置设计规范》GB 50140的有关规定。
1.7医药工业洁净厂房内放置贵重设备仪器、物料的场所设置固定灭火设施时，除应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016的有关规定外，尚应符合下列规定：
1当设置气体灭火系统时，不应采用卤代烷以及能导致人员窒息的灭火剂；
2当设置自动喷水灭火系统时，宜采用预作用式自动喷水装置。
1.8消防给水管道材料的选择应符合下列规定：
1消火栓系统应采用热浸锌镀锌钢管等金属管材及相应的管件；
2自动喷水灭火系统应采用内外热镀锌钢管，也可采用铜管、不锈钢管和相应的管件。