盐湖区车间净化工程承包装修施工

口服固体制剂工艺验证
口服固体制剂作为应用为广泛的药品剂型，包括片剂、颗粒剂和剂等。
（1）片剂
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位置的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。片剂与其他剂型相比有如下优点:片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好;剂量准确，片剂内药物含量差异较小;质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小;服用、携带、运输等较方便;机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
（2）颗粒剂
颗粒剂是指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速,携带方便，稳定。基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。颗粒剂宜密封，置干燥处贮藏。
（3）剂
剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。剂依据溶解与释放性,分为硬、软、缓释、控释和肠溶。剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释技术可延缓药物的释放时间，控释技木可实现定向释放或者定位释放。硬剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成，其中可以灌装粉末、颗粒、小丸、油和片剂。肠溶是指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出物的硬剂或软剂。肠溶空心（简称肠溶空）也有透明、半透明和不透明三个品种。
在本节将以口服固体制剂（片剂和剂）制备工艺为例，对口服固体制剂的工艺流程、风险评估和工艺验证的要点分别进行介绍。

无菌制剂工艺流程概述
无菌制剂生产工艺通常分为终灭菌工艺和非终灭菌工艺（即部分或全部工序采用无菌生产工艺)。终灭菌工艺产品包括大容量剂和小容量剂等;无菌工艺产品包括无菌灌装液体制剂、无菌分装粉针剂和针剂等。目前市场还有新型的复合型制剂，如粉-液多室袋制剂、液-液多室袋制剂等。
本节将以无菌冻干制剂为例，介绍无菌制剂工艺过程及验证特点。本节介绍的无菌制剂验证特点和要点，对无菌原料药和生物制剂中的无菌生产工艺同样有参考意义。
无菌制剂生产的关键工艺步骤是无菌组分、物料或部件暴露操作，有可能被污染的工艺步骤和过程。
（1）清洗和准备（包括物料和器具)
直接接触药品的包装材料（如胶塞、容器）通常存在4种污染:微生物、内、外部微粒和外部化学污染。清洗可将微粒、化学污染、内控制在规定的范围内，必要时经灭菌后使用。物料的清洗、灭菌工艺需经过验证。
器具的清洗、灭菌要求与物料类似。对于无菌工艺而言，直接与内包材、产品接触的器具和设备部件清洗和灭菌。
处理后的物料和器具的存放和转运应避免二次污染。中国GMP (2010年修订)附录1“无菌药品”第十三条明确规定“已灭菌设备的转运和存放条件。对非终灭菌产品，其洁净级别应为B级背景下的A级”。
（2）药液的配制(包括过滤)
配制（或备料）的环境应根据无菌制剂产品药液的特性确定其相应的洁净级别。药液的称量设备应进行确认，其准确性、性和量程范围应满足工艺要求。如果称量粉末物料,还要注意设置物理隔离、除尘或其他装置，保护人员和环境免受污染。现场的通风设施应能避免气流引起的交叉污染。
配制的药液应进行必要的检测,如含量、pH等。
除菌过滤可降低灌装前药液的微生物负荷。过滤药液的过滤器与药液的相容性应在差条件下得到确认。过滤后的滤器完整性应进行检查，必要时过滤前的滤器完整性也应检查。
药液配制过程中的风险主要来自干上一批产品的残留污染。
（3）灌装
通常液体灌装一般采用计量活塞泵或时间-压力控制系统的灌装方式进行;药粉分装一般采用等容积原理，通过控制一定的容积来产品的分装，一般有气流分装和螺杆分装两种方式。
无菌产品的灌装是整个无菌药品生产过程中关键的工艺步骤。此阶段，药品直接暴露在空气中,是高风险的生产工序。灌装区域是整个洁净环境的核心，称为关键区域。
灌装或分装和密封的时间应缩短以限度降低污染的可能。另外，采取措施减少操作人员对关键区域的干扰。如关键区域的开门停机报警功能，甚至采用隔离器技术隔绝操作人员的干预;某些产品在灌装后进行充氮保护等。
（4）冻干
冻干过程包括冷冻、升华和解吸附三个阶段。其所需的工艺设备庞大，工艺过程复杂,参数控制严格。幸运的是,冻干机技术已经相对成熟，能够自动完成设定好的冻干工艺。但是,
不同产品，甚至相同产品在不同的冻干机上其工艺参数都有所不同，应进行冻十工艺的开发研究（cycle development,CD)，确定其工艺参数的运行范围。冻干机宜选择CIP和SIP功能。
冻干机应结合产品性能进行验证，如真空泄漏量、隔板升/降温速度、温度均一性等。
（5）轧盖
无菌冻干产品全密封操作是在冻干机内完成全压塞的产品出箱后，被关入轧盖机完成轧盖操作。需要指出的是，未轧盖的产品视为未全密封的产品,其转云在A级洁净级别保护下进行。轧盖区域应结合产品的密封性能、设备状况、铝盖特性等设计合适的洁净级别。
轧盖过程易产生金属颗粒或胶塞脱落现象，因此应考虑设置必要的除污染设施和检查装置,以消除污染和确保产品的密封完整性。
（6）无菌产品的终处理
产品的密封性应进行确认。对熔封产品，要求检查;对西林瓶产品，没有检查的强制要求。通常通过一套包括密封性验证在内的质量过程，来产品的完整性。
缺陷检查（如可见异物、破损）和控制应选择合适的方法。
终包装前，应对容器、包装材料、标签和标签打印内容（如批号、有效期）等进行确认,以减少产品的包装差错和混绢的风险。

无菌工艺控制要素
基于对产品的深刻认识和理解设计无菌制剂工艺。应考虑一切工艺研发过程中发现的变异来源，并采取相应的控制措施。无菌制剂工艺本质上是控制污染的过程污染主要有三种，即微粒、微生物和内。
从数据可以看出,化学和微生物污染一般有两种污染途径:机械传递，如通过人员、物料和设备;通过悬浮粒子污染。
了解污染物的主要来源并有针对性地进行工艺设计，确保对母种潜在的可能污染源都采取控制措施。主要的控制措施包括:
1.选择密闭生产工艺;
2.采用的生产技术,如吹灌封或隔离器技术;
3.加强物料质量,确认物料的传递方式;
4.人员培训、确认人员的进入洁净区方式;
5.生产环境控制。
基于嵌套理念设计的环境控制方法大致分为三种,其隔离效果依次增强,
即:传统洁净室技术;限制进出隔离系统（RABS);隔离器技术（Isolator)。
对于新建厂房，应选用隔离器技术。与传统工艺技术相比，隔离器技术在控制污染、减少人为干预和产品质量等方面有着无可比拟的优势，同时降低了对周围环境支持系统的要求，对降低日常运行维护成本有一定的作用。传统的洁净室技术应尽可能应用于非无菌产品或终灭菌产品的生产。
选择开放还是密闭式生产同样是无菌工艺设计的重要考虑内容。开放式生产是产品、原料、容器/胶塞等暴露在空气中的操作工艺。设备组件的无菌装配,敞口式的无菌灌装以及未完全密封产品的无菌转运都是开放式生产的典型例子。开放式生产工艺需要严格控制关键区域和周围支持区域的洁净环境，关注气流组织和压差梯度等，防止各种潜在的污染发生。传统洁净室技术、RABS 和隔离器技术都是开放式生产的关键技术。
密闭式的生产工艺，其原料、设备、容器不与外界空气直接接触（生产时,产品制备和物料转运都密闭环境中或密闭的管道里进行）。密闭式生产的环境不需要特别的控制。
综上所述，无菌制剂产品的工艺设计体现了对产品和工艺的理解。深刻的理解和认识能够将产品特性构建于工艺设计中。合理地选择开放式或密闭式的生产，合理地选择洁净控制
技术（隔离方式)是无菌工艺设计的重要内容。除此之外，人员安全、EHS 以及消防、逃生等因素同样会影响无菌产品的工艺设计。

生产工艺设计
1.前处理工艺
由于原材料的性，材质量的稳定性是十分必要的，需建立符合良好终止管理规范的种植基地，规范炮制方法。材和饮片的储存、运输应符合中国GMP(2010年修订）附录5第17条至23条以及第28条的要求和其他要求。
中国 GMP （2010年修订）附录5规定:
第十一条 提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的,其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
第二十九条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:
（一）处理后的材不得直接接触地面,不得露天干燥;
（二）应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的材，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的材不得同时在同一容器中洗涤。
第三十条 毒性材和饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。
第三十一条 材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。
2. 提取、精制、浓缩工艺
提取物是多数制剂的起始原料，提取工艺对于制剂是至关重要的。提取主要受溶剂、温度、时间、pH等因素影响、提取工序多、周期长，且大部分为多味药材混合提取物，提取过程各组分相互反应，提取工艺的影响因素很多，如药材粉碎度、多糖和蛋白质，这些都为微生物繁殖提供了有利条件,所以,在提取过程中应采取措施控制微生物水平。提取后的固液分离方法有自然沉降、过滤、离心等。之后，对分离产物进行浓缩，有真空浓缩、膜蒸发等方法。浓缩液的干燥常用常压干燥、减压干燥、喷雾干燥等方法。因提取物成分复杂、有效组分不明确，现阶段质量手段十分匮乏。检测项仅有相对密度、溶解性、定性指标、定量指标、总固体含量以及微生物限度等。
提取浓缩设备应尽可能洗择带有自控系统的，使用管道连接，材质和内表面光洁度符合工艺要求、易干清洁。提取工艺应该关注药材投料量,药材料碎度、药材湿润度、提取溶剂（浓度、pH等)、提取溶剂量、提取温度、提取罐内压力、提取次数等参数。
常见的精制工艺有:萃取（水提醇沉法和醇提水沉法、超临界萃取法)、膜分离法、柱分离法等。水提醇沉法和醇提水沉法分离效果较差，超临界萃取法（常用CO2)一般用于热敏物质、挥发性物质的提取分离。膜分离是利用两侧的压力差、浓度差、电位差使药液各组分有选择地分离。柱分离法一般使用大孔吸附树脂,吸附药液中各组分，然后使用合适的溶液洗脱，收集相应阶段的洗脱液,达到分离的目的。

无菌GMP车间微粒污染的来源及环境标准
一、无菌GMP车间微粒污染的来源
无菌GMP车间污染可能来自于设施内部和外部的微粒、微生物、热源等。
A.内部来源
无菌生产中的污染源主要来自于：
1.HVAC 系统
2.工艺过程及其操作
3.操作人员（通常情况下这是较大的污染源）
4.设备或器具带入
5.原料带入
6.邻近的低受控区域
假如提供的设计是合适的，那么HVAC系统将可减少微粒的污染。但并不表示无菌区的微生物污染物可以。
工艺过程的污染则主要来自于无菌区域内设备的操作运行。例如，分装操作可能产生大量的微粒。在这种情况下，重要的是了解这种操作过程，识别可能产生的问题，并且隔离这种操作过程。这可能意味着区域的分隔，仔细设计的空气流向，压差的建立，或采用屏障隔离系统，来较大程度降低对产品的风险。
来自操作人员的污染代表了较大的风险，也是较难控制的污染之一。
更重要的是操作人员所产生的微粒大多是微生物，因此人员的程序须与无菌工艺的评估一起作为一个整体来一起考虑。
除 HVAC设计之外，还须无菌区所使用的衣服不会脱落颗粒物、材质符合要求（无菌生产区的衣服须），须了解衣服对操作环境条件所产生的影响。对员工及其更衣程序进行良好的培训，有助于减少污染。
B.外部来源
由于室外空气中微粒浓度随地点而不同，相应的决定了生产区HVAC系统的空气过滤配置方案。由此，任何能降低HVAC新风系统微粒负荷的措施，也将同时降低系统建设成本和运行成本，也即降低了生命-周期成本。
压差控制对维持无菌区稳态生产环境很重要。在设计中须充分注意到过滤器堵塞将影响到HVAC系统的动态风量平衡，降低过滤器负载的措施有：
1.在没有交叉污染风险的前提下，尽量利用生产区的回风。
2.根据微粒情况仔细选择相应的过滤器。
3.关注新风位置
4.设施的地理位置

新版GMP车间洁净度级别
终产品生产操作示例
C级背景下的局部A级
高污染风险的产品灌装（或灌封）
C级
1、产品灌装（或灌封）；
2、高污染风险产品的配制和过滤；
3、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；
4、直接接触药品的包装材料和器具终清洗后的处理。
D级
1、轧盖；
2、灌装前物料的准备；
3、产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的终清洗。
注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可或不在密闭系统中配制等状况。
洁净度级别
非终产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级
1、处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；
2、灌装前无法过滤的药液或产品的配制；
3、直接接触药品的包装材料、器具后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；
4、无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B级
1、处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2、直接接触药品的包装材料、器具后处于密闭容器内的转运和存放。
C级
1、灌装前可过滤的药液或产品的配制；
2、产品的过滤。
D级
直接接触药品的包装材料、器具的终清洗、装配或包装、。
注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第十三章 无菌药品的终处理
第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。
第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。
第九章 消毒
第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。
第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。
第四十五条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。