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混合
混合工艺的验证可以参考口服固体制剂的混合工艺验证方法，一般来说，进行混合工艺验证的目的是确定一个的混合时间，以产品均一性，因此，通常需要进行产品的混合时间验证和混合均一性验证。
混合工艺验证的难点往往是选择何种指标进行混合均一性的判断，以及均一性的判断标准与取样方法的制定。建议结合产品本身的质量特性、原料药用途等选择合适的混合均匀性的评价指标，例加用于口服固体制剂的原料药的混合，可选择与之密切相关的堆密度、松密度、粒度分布等指标在混合过程中多次多点取样进行考察;2个或更多的原料药品种的混合可分别检测各混合组分的含量,以验证混合均一性。
①产品均一性验证 原料药的产品均一性验证一般是在终产品包装过程中（粉筛混合后)取样,然后分别对每个取样点所取样品的含量、水分、粒度、溶媒残留、杂质等指标进行检测,以确认产品均一性。取样应具有代表性，取样方法和样品的保存应和产品全检的取样保持一致。例如，由于原料药的包装数量一股都较少，可以分装时在每个小包装规格里取1个或多个样品；当包装数量很少(如n≤3)时，也可在包装前设置不同的取样点取样;检测相应的指标，计算RSD值，以确认产品均一性。
②包装容器密封性验证 原料药包装密封性的验证一般是在工艺验证之前进行，可通过使用替代物料模拟产品的包装过程，然后检测包装的密封性。例如使用淀粉模拟，将包装后的产品浸泡在含碘浴液中，然后观察内容物是否变色。如果是无菌原料药则可采用在容器中加人无菌的液体培养基，包装后将其封口倒置浸没在高浓度挑战菌液内一定时间后，培养观察其是否染菌，从而确认包装密封性。无论采取何种方式，应该注意模拟的条件应该和实际生产的条件相同，例如包装过程参数（如封口温度、时间)、包装材料等。

口服固体制剂工艺流程概述二
4.干燥
湿颗粒制好后应立即干燥，避免结块和受压变形，干燥温度和时间根据API 及湿颗粒性质而定。以沸腾干燥为例，通过使热空气自下而上通过松散的物料层形成沸腾床而进行干燥，它基于颗粒在空气中的悬浮和移动,并由此产生了一个从空气到颗粒有效的热传递以及液态到气态的有效转化。操作中随时注意流化室温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象。通过测定含水量进行控制，水分过高，压片时易发生黏冲，太低易发生裂片现象。更换品种时洗净或更换滤袋。
5.整粒和总混
对于干燥后的颗粒需要进行适当的过筛整粒，使彼此粘连结块的颗粒散开，得到大小均匀一致的颗粒，整粒机的落料漏斗可选择安装金属探测器或采取其他有效的手段和方法,除去意外进入颗粒中的金属屑。
整粒结束后根据工艺加人润滑剂、崩解剂等外加物料进行总混。混合机内的装量一般不宜超过该机总容积的2/3。
6.压片
压片机简单描述为将颗粒或粉状物料置于模孔内由冲头压制成片剂的机器。机型可分为单冲式压机、花蓝式压片机、旋转式压片机、亚高速旋转式压片机、全自动高速压片机以及旋转式包芯压片机。目前多采用高速旋转式压片机。通过上下两个固定冲头把相等体积颗粒压缩在一个个固定模孔中压缩成型，可以做成不同的大小和形状。这种高速旋转压片机具有强迫供科机构，机器由PLC控制，有自动调节压力、控制片重、剔除废片、打印数据、显示故障停机等功能，除能控制片重差异在一定的范围内以外，对缺角、松裂片等质量问题能自动鉴别并能剔除废片。
压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置，除去粉尘。
7. 包衣
片剂包衣是为了防止药片芯片氧化变质，又可隐盖药片芯片的不适之味,还可缓和在人中的溶解过程。包衣的基本类型包括糖包衣、薄膜包衣（胃溶型、肠溶型和水不溶型）和压制包衣等，包糖衣和包薄膜衣在实际生产中为常用。
糖包衣的一般流程为:被片芯放入包衣滚筒内，先对锅内芯片分次喷糖浆，再通过锅体时针旋转，使糖衣片在锅内翻滚、摩擦、研磨，使糖衣均匀。同时向锅内通入热风，迅速去药片糖衣表层水分，获得包裹均匀、光滑的糖衣片。
薄膜包衣的一般流程为,将片芯放入包衣滚筒内，不停地做复杂的轨迹运动,运动过程中，按工艺流程和参数自动喷洒包衣液，同时供给冷热风。使包衣层得到快速、均匀的干，形成坚固光滑的薄膜衣层。
通常包衣液根据用途不同，采用不同的辅料和适宜的溶剂配制而成。
8.包装
包装分内包装和外包装，生产过程多采用铝塑盒装或瓶装盒装两种包装形式。由包材供单元供应包材，下料单元提供待包装半成品经过成型单元或灌装机将其密封成型,人工或自动设备检查缺损或密封不严等情况，之后进行机械装盒，自动装箱打包。
以上仅是根据现有片剂生产工艺为常见的湿法制粒、压片、包衣和包装工艺进行了工步骤的简单介绍。田于片剂的制剂工艺繁多且复杂，所以未作一一赘述。

无菌工艺控制要素
基于对产品的深刻认识和理解设计无菌制剂工艺。应考虑一切工艺研发过程中发现的变异来源，并采取相应的控制措施。无菌制剂工艺本质上是控制污染的过程污染主要有三种，即微粒、微生物和内。
从数据可以看出,化学和微生物污染一般有两种污染途径:机械传递，如通过人员、物料和设备;通过悬浮粒子污染。
了解污染物的主要来源并有针对性地进行工艺设计，确保对母种潜在的可能污染源都采取控制措施。主要的控制措施包括:
1.选择密闭生产工艺;
2.采用的生产技术,如吹灌封或隔离器技术;
3.加强物料质量,确认物料的传递方式;
4.人员培训、确认人员的进入洁净区方式;
5.生产环境控制。
基于嵌套理念设计的环境控制方法大致分为三种,其隔离效果依次增强,
即:传统洁净室技术;限制进出隔离系统（RABS);隔离器技术（Isolator)。
对于新建厂房，应选用隔离器技术。与传统工艺技术相比，隔离器技术在控制污染、减少人为干预和产品质量等方面有着无可比拟的优势，同时降低了对周围环境支持系统的要求，对降低日常运行维护成本有一定的作用。传统的洁净室技术应尽可能应用于非无菌产品或终灭菌产品的生产。
选择开放还是密闭式生产同样是无菌工艺设计的重要考虑内容。开放式生产是产品、原料、容器/胶塞等暴露在空气中的操作工艺。设备组件的无菌装配,敞口式的无菌灌装以及未完全密封产品的无菌转运都是开放式生产的典型例子。开放式生产工艺需要严格控制关键区域和周围支持区域的洁净环境，关注气流组织和压差梯度等，防止各种潜在的污染发生。传统洁净室技术、RABS 和隔离器技术都是开放式生产的关键技术。
密闭式的生产工艺，其原料、设备、容器不与外界空气直接接触（生产时,产品制备和物料转运都密闭环境中或密闭的管道里进行）。密闭式生产的环境不需要特别的控制。
综上所述，无菌制剂产品的工艺设计体现了对产品和工艺的理解。深刻的理解和认识能够将产品特性构建于工艺设计中。合理地选择开放式或密闭式的生产，合理地选择洁净控制
技术（隔离方式)是无菌工艺设计的重要内容。除此之外，人员安全、EHS 以及消防、逃生等因素同样会影响无菌产品的工艺设计。

工业洁净厂房生产区域的环境参数
1. 一般规定
1.1药品生产区域的环境参数应符合现行《药品生产质量管理规范》的规定。
1.2洁净室应以微粒和微生物为主要控制对象，同时尚应规定环境的温度、温度、压差、照度、噪声等参数。
1.3环境空气中不应有异味以及影响药品质量和人体健康的物质。
2.环境参数的设计要求
2.1洁净室的空气洁净度级别划分应符合相关规定。
2.2洁净室环境微生物监测的动态标准应符合相关规定。
2.3洁净室的温度和湿度设计参数应符合下列规定：
1.药品生产工艺及产品对温度和湿度有要求时，应根据工艺及产品要求确定；
2.药品生产工艺及产品对温度和湿度要求时，空气洁净度A级、B级、C级的洁净室温度应为20℃~24℃，相对湿度应为45%~60%；空气洁净度D级的洁净室温度应为18℃~26℃，相对湿度应为45%~65%；
3.人员净化及生活用室的温度，冬季应为16℃~20℃，夏季应为26℃~30℃。
2.4不同空气洁净度级别的洁净室之间以及洁净室与非洁净室之间的空气静压差不应小于10Pa，洁净室与室外大气的静压差不应小于10Pa。
2.5洁净室的照明应根据生产要求设置，并应符合下列规定：
1.主要工作室一般照明的照度值宜为300lx；
2.工作室、走廊、气锁、人员净化和物料净化用室的照度值宜为200lx；
3.对照度有要求的生产岗位可根据需要局部调整。
2.6非单向流洁净室的噪声级（空态）不应大于60dB(A)，单向流和混合流洁净室的噪声级（空态）不应大于65d B(A)。
2.7仓储区的温度、湿度和照明应符合下列规定：
1.常温保存的环境，其温度范围应为10℃~30℃；
2.阴凉保存的环境，其温度范围应为小于或等于20℃；
3.凉暗保存的环境，其温度范围应为小于或等于20℃，并应避免直射光照；
4.低温保存的环境，其温度范围应为2℃~10℃；
5.储存环境的相对湿度宜为35%~75%；
6.贮存物品有要求时，应按物品性质确定环境的温度、湿度参数。

净化车间空气洁净过滤器的选用
1.过滤器配置原则
在空气洁净技术中，通常是将几种效率不同的过滤器串联起来使用。其配置原则是：相邻二级过滤器的效率不能太接近，否则后级负荷太小；但也不能相差太大，这样会失去前级对后级的保护。从吸入新风开始，一般分为过滤，级使用初效过滤器，第二级使中效或亚过滤器，第使用过滤器；个别也可能分，在第之后，再增加过滤器。
空气洁净度100000级及100000级的空气净化处理，应采用初效、中效、过滤器过滤，其中100000级空气净化处理也可以采用亚空气过滤器代替空气过滤器。洁净度300000级空气净化处理，宜采用初效、中效过滤器二级过滤， 但需经计算确定。
2.净化空调系统基本流程
净化空调系统的空气处理设备除空气过滤器外还包括冷却器、加热器、加湿器等热湿处理设备和风机，通常按所需功能段组合在空调箱内。空调箱各功能段可根据不同处理要求进行组合。
3.空调箱
通常把风机、冷却器、加热器、加湿器等部分组合起来，放在空调箱内。对于级别低的过滤器也可以放在空调箱内，这样装修方便。常用空调箱的形式如下。卧式空调箱。风量范围30x104m3/ h，特点是占地面积大、造、操作检修方便。②叠式空调箱。风量范围(1~7)x104m3/ h，占地小、高度高、检修不便。③立式空调箱。风量范围(0.3~2.0)X104m3/ h，占地省、高度高、更换滤袋不便、造价低。
用于净化系统空调箱的材料可以是金属的，亦可以是非金属的。对箱子的要求是：箱体要求有更高的严密性和强度；板壁要求有更好的保温性能；箱体内壁光滑，不锈蚀，易清洁。
4.净化系统的调频控制装置
净化系统中安装有初、中、过滤器，在运行过程中，各级过滤器阻力随运行时间而变化，造成系统风量的变化。所以应用差压传感器，在风机上实行调频控制，其优点是使系统风量恒定，房间压力稳定；节能；可满足值班送风要求，风机启动平稳。

新版GMP车间洁净度级别
终产品生产操作示例
C级背景下的局部A级
高污染风险的产品灌装（或灌封）
C级
1、产品灌装（或灌封）；
2、高污染风险产品的配制和过滤；
3、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；
4、直接接触药品的包装材料和器具终清洗后的处理。
D级
1、轧盖；
2、灌装前物料的准备；
3、产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的终清洗。
注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可或不在密闭系统中配制等状况。
洁净度级别
非终产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级
1、处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；
2、灌装前无法过滤的药液或产品的配制；
3、直接接触药品的包装材料、器具后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；
4、无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B级
1、处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2、直接接触药品的包装材料、器具后处于密闭容器内的转运和存放。
C级
1、灌装前可过滤的药液或产品的配制；
2、产品的过滤。
D级
直接接触药品的包装材料、器具的终清洗、装配或包装、。
注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第十三章 无菌药品的终处理
第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。
第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。
第九章 消毒
第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。
第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。
第四十五条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。