口罩检测报告医用口罩生物相容性检测医用口罩生物相容性试验

　　ASTM F2475-20是直接关于医用器械包装材料生物相容性评价的指南[3]，版（2020年版）是根据ISO 10993-1:2018[4]原则和理念，对版指南（2011年版）在使用范围、术语定义、评价流程以及信息性附录等内容上，进行了全面更新。其中，信息性附录（见表1）根据包装和器械的接触性质和风险分为3类，并给出每类包装需要考察的生物相容性试验项目，对包装和器械生产厂家都有实际的参考意义。其中，对于液体医疗器械的包装归属于高风险类别，需要进行可浸提物和可沥滤物的考察和。

　　备注：

　　“X”指相应类别的包装需要考察的生物相容性试验项目；

　　“XA”指根据医疗器械的风险，其他生物学终点也应在包装的生物相容性中进行；

　　ASTM F2475-20指南只是一个框架性标准，没有包装生物相容性评价的具体实施方案和细则。但是，如果对包装进行了风险，则包装材料的生物相容性评价可以参考器械的标准和指南执行。例如，ISO 10993-1(GB 16886-1)是针对接触人体的医疗器械生物相容性的标准，虽然不直接适用于包装，但其原理和指导思想可以用来包装的生物相容性评价，也满足ISO 11607-1的总体要求。如果需要申报FDA，则可以直接参考FDA CDRH 2020 ISO 10993-1生物相容性使用指南[5]进行。此外，如果高风险的包装需要进行可浸提物和可沥滤物，可以根据标准《ISO/TS 21726：2019毒理学关注阈值在医疗器械成分生物相容性评价中的运用》[6]以及ISO 10993-18:202过程中的医疗器械材料化学表征[7]等标准进行。如果化学表征的结果需要进行毒理，则可以参考ISO 10993-17可沥滤物允许的建立[8]等标准进行。

　　03医疗器械包装生物相容性评价的流程

　　虽然医疗器械包装只是与患者有间接接触，其生物相容性不太可能超过直接或间接接触患者的器械的要求，但由于医疗器械包装种类及形式的多样，人们逐渐认识到，需要根据风险的结果，决定是否进行相关的测试以及证明所选测试的合理性，来支持包装材料的安全性。

　　参考的ASTM F2475-20、ISO10993-1:2018和FDA指南，笔者总结医疗器械包装材料生物相容性流程大体如下：

　　3.1收集有关信息资料

　　包装材料生物相容性和器械类似，需要搜集各种资料信息，包括但不限于：材料的牌号、成分组成、加工工艺、使用的加工助剂和添加剂，与器械的接触方式、时间、性质，包装的种类和形式，以及包装和材料的使用历史、文献收录等。信息资料越多越全，风险越容易，可能需要的额外测试越少。

　　3.2进行有关风险

　　根据搜集到各种文献资料信息，对整个*终包装形式进行风险。如果现有资料能够证明，包装与已上市产品存在材料等同（物理、化学等同），同时能证明毒理等同，则说明整个包装生物等同；或者经过风险，设计包装与已上市产品具有相同的安全使用历史，则无需进行任何测试。如果以上信息不足，则需要根据情况进行适当的进一步研究或者测试，以进一步提供相关信息进行。

　　3.3选择有关测试项目

　　如果风险后包装材料不等同，则需要根据包装与器械产品的接触性质，选择适当的测试来证明材料的安全性。例如：如果产品和包装材料之间无直接或间接接触，则只需要进行材料（红外鉴别等）和简单的化学测试（提取溶液的不挥发残渣、紫外吸收等）即可；如果产品和包装材料之间只是固体形式的直接接触，则除了以上测试项目外，还需要对包材的粒子和细胞毒性等项目进行考察；如果器械和包装材料有半固体、液体或其组合形式的直接接触，这种接触方式风险很高，则另外需要对包材进行化学表征分析中的可浸提物与可沥滤物（E&L）的研究和。由于科学完整的E&L研究，只能代替和豁免涉及到全身性反应的生物测试部分，例如急性全身性毒性、亚急性全身性毒性、亚慢性全身性毒性、慢性全身性毒性、致癌性、基因毒性、生殖发育毒性等，所以细胞毒性、皮肤刺激、致敏以及血液相容性、植入实验中对组织的局部影响部分，则可能需要额外的测试来支持包装材料的监管应用。

　　3.4化学成分的毒理

　　科学合理的E&L研究，一般都会识别、和量化出一些可浸提物（潜在的可沥滤物）或者可沥滤物，这些物质是否超出人体可接受限度（TI），需要有经验的毒理进行毒理。结合各种毒理数据库和个人的经验，毒理会计算这些物质的毒性，并其安全性。

　　3.5生物相容性的总结

　　根据以上收集的包材有关的物理/化学/毒理等信息，结合生物风险结果以及化学表征分析或/和生物相容性测试，再结合毒理结果（可能适用），就可以形成一份完整的关于包装材料的生物相容性风险报告。

　　04化学表征分析

　　4.1化学表征分析与生物相容性评价的关系

　　化学表征分析是生物风险和生物相容性评价的一部分。当包材有关的物理/化学/毒理等信息收集不全时，需要根据生物风险结果，决定是否需要做生物相容性测试（包括化学试验和生物试验）。风险的核心是需要了解和阐明产生毒性的物质信息和定量结果，而不是动物实验的定性结果，所以化学表征分析于生物试验。

　　4.2化学表征分析的内容

　　化学表征分析内容广泛，包含各种物理和化学测试类型。物理分析项目包括：傅里叶变换红外光谱（FTIR）鉴别、扫描电子显微镜（SEM）进行的材料表面形态分析等；化学分析包含非特异成分分析，例如提取溶液的不挥发残渣、紫外吸收、总有机碳含量等，以及特异性成分分析，例如可浸提物与可沥滤物（E&L）的研究。建议读者参考有关标准和指南，以确定是否需要进行测试来解决这些，以及哪些适用于给定的包装应用。

　　4.3可浸提物与可沥滤物（E&L）研究

　　可浸提物与可沥滤物（E&L）研究是化学表征分析中的一个重要内容。对于高风险的医疗器械包装，如果使用了全新的材料、生产过程中使用了新的化学物质（加工助剂）或常规的生物相容性研究中发现了预期外的现象和反应，亦或含有已知毒性的物质，但是通过传统的生物相容性实验不能阐明和降低毒性风险时，E&L研究就成了必要的一个环节。

　　包装材料的E&L研究，可以参考医疗器械有关的标准和指南进行，例如ISO 10993-18:2020[6]、医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则[9]、医疗器械未知可沥滤物评价方法建立及表征技术审查指导原则（征求意见稿）[10]等。E&L研究的方案设计及操作过程科学完整合理，否则得到的研究结果并不能反映材料的真实情况，从而影响生物相容性的准确。

　　需要说明的是，单纯的化学表征分析一般不足以证明材料的等同性和生物相容性，需要结合毒理学资料、材料的物理学特征、后续处理方式、器械的临床用途、包材和器械的接触形式以及合适的生物试验等进行综合。

　　05总结

　　医疗器械包装,尤其是对高风险医疗器械的包装进行生物相容性的，是很多法规和标准的要求，需要引起行业的重视。本文希望通过包装的生物相容性评价和生物相容性试验的选择，为医疗器械的生物安全提供保障，同时也为医疗器械的研发和上市加快进程。